Heparina e insulina en el tratamiento de la pancreatitis aguda por hipertrigliceridemia. Experiencia en 5 casos Heparin and/or insulin treatment of acute pancreatitis caused by hypertriglyceridemia Zoltán Berger F, Rodrigo Quera P, Jaime Poniachik T, Danny Oksenberg R, Julia Guerrero P.

Correspondencia a: Dr. Zoltán Berger F. Sección de Gastroenterología, Hospital Clínico de la Universidad de Chile. Santos Dumont 999. Teléfono: 6788350, Fax: 6788349. E-mail: zberger@terra.cl

Background: Hypertriglyceridemia over 1,000 mg/dl can provoke acute pancreatitis and its persistence can worsen the clinical outcome. On the contrary, a rapid decrease in triglyceride level is beneficial. Plasmapheresis has been performed in some patients to remove chylomicrons from the circulation, while heparin and/or insulin have been administered in some other cases to rapidly reduce blood triglycerides. Heparin and insulin stimulate lipoprotein-lipase activity and accelerate chylomicron degradation. Aim: To report five patients with acute pancreatitis treated with heparin and insulin. Patients and methods: Five patients (4 females and 1 male) seen in the last two years, who suffered acute pancreatitis induced by hypertriglyceridemia are reported. Initial blood triglyceride levels were above 1,000 mg/dl (range 1,590-8,690 mg/dl). Besides the usual treatment of acute pancreatitis, heparin and/or insulin were administered intravenously in continuous infusion. Heparin dose was guided by usual parameters of blood coagulation, and insulin dose, by serial determinations of blood glucose. Pancreatic necrosis was demonstrated in 4 patients. Results: Serum triglyceride levels decreased to <500 mg/dl within 3 days in all cases. No complication of treatment was observed and all patients survived. Early and late complications of pancreatitis occurred in one patient. Conclusion: Administration of heparin and/or insulin is an efficient alternative to reduce triglyceride levels in patients with acute pancreatitis and hypertriglyceridemia (Rev Méd Chile 2001; 129: 1373-8).
(Key Words: Heparin; Hypertrigliceridemia; Insulin; Pancreatitis, acute necrotizing)

Recibido el 20 de junio, 2001. Aceptado en versión corregido el 25 de septiembre, 2001.
Sección de Gastroenterología y Unidad de Paciente Crítico. Hospital Clínico de la
Universidad de Chile.

Aunque un aumento de los triglicéridos plasmáticos se detecta en 12-38% de las pancreatitis agudas (PA)^1-3, la hipertrigliceridemia (HTG) puede ser considerada como factor etiológico sólo en la minoría de estos casos, cuando sus niveles plasmáticos son mayores a 1.000 mg/dl^1,2.

La PA es una de las complicaciones más temidas de la HTG severa, pudiendo llegar a ser fatal. El origen de este trastorno metabólico es una disminución genética de la lipoproteinlipasa (LPL), enzima sintetizada en el tejido muscular y en los adipocitos. La LPL es transportada al endotelio capilar, donde se mantiene ligada a través de glicosaminglicanos. La LPL actúa sobre los quilomicrones ricos en triglicéridos, hidrolizándolos a quilomicrones remanentes que son transportados al hígado y ácidos grasos libres que se transportan al músculo esquelético, miocardio y adipocitos⁴ (Figura 1). La insulina y heparina activan a la LPL ligada al endotelio, y además, la heparina moviliza y libera la LPL del endotelio al plasma⁴.

Figura 1. Metabolismo de los quilomicrones. A: apoproteína A, B48: apoproteína B48, CII: apoproteína CII y E: apoproteína E.

El gen de la LPL está ubicado en el cromosoma 8, y sus mutaciones dan origen a la hiperquilomicronemia (ausencia completa) y a la hipertrigliceridemia mixta (déficit parcial)^5,6. Factores ambientales pueden desencadenar la manifestación clínica de este defecto, denominados y agrupados en la literatura inglesa como las cuatro "d"-s: dieta, drogas, trastornos ("disorders") de metabolismo y enfermedades ("diseases"). Los factores desencadenantes son múltiples, tales como alcohol^1,2,7, embarazo^1,2,8, estrógenos y sus análogos como tamoxifeno y clomifeno^1,2,9, betabloqueadores², tiazidas² e inhibidores de proteasa usados en el tratamiento de SIDA². Estos factores provocan una disminución de LPL y de la apoproteína C-II, lo que lleva a que estas HTG primarias latentes se manifiesten, llegando incluso a producir una PA.

Algunos estudios experimentales han confirmado, que la persistencia de HTG deteriora la evolución de la PA, agravando las lesiones pancreáticas y las complicaciones pulmonares¹⁰. Una vez que se inicia el tratamiento tradicional de la PA, el nivel de HTG disminuye espontáneamente¹¹. Sin embargo, su disminución bajo 500 mg/dl (nivel considerado sin riesgo), generalmente requiere por lo menos 3-7 días^1,11.

Existen publicaciones de casos aislados de pacientes con PA por HTG tratados con plasmaféresis^12,13 o con lipoproteinaféresis¹⁴, con una respuesta favorable, precoz y sin complicaciones. Una alternativa terapéutica es el uso de la heparina y/o la insulina. Hasta la fecha, existen escasos estudios publicados al respecto^4,15 y según nuestro conocimiento, ninguno a nivel nacional que haya evaluado el efecto de estos dos fármacos en pacientes con PA por HTG.

Nuestro objetivo es presentar nuestra experiencia en 5 casos con el uso de heparina e insulina en el tratamiento de esta patología.

PACIENTES Y MÉTODO

En un período de 2 años (abril de 1998 y abril del 2000) se trataron 5 pacientes: 4 mujeres y 1 hombre, con una edad promedio de 38,6±10,26 años (rango 27-54) con diagnóstico de PA por HTG. El diagnóstico de PA fue definido por criterios habituales: cuadro clínico y exámenes compatibles (amilasa: valor normal <110 U/l, lipasa: valor normal <120 U/l, ecotomografía abdominal y tomografía computada de abdomen). En las imágenes obtenidas por la tomografía axial computada (TAC), se evaluaron las alteraciones intrapancreáticas, con particular énfasis en la estimación cuantitativa de la necrosis pancreática, y además las colecciones peripancreáticas, calculando un puntaje de gravedad según Balthazar et al¹⁶. El rol etiológico de HTG fue aceptado si los triglicéridos (TG-s) plasmáticos al ingreso eran mayores de 1.000 mg/dl.

Todos los pacientes recibieron el tratamiento habitual de la PA, según su gravedad y evolución. Además, una vez comprobada la HTG >1.000 mg/dl, se inició tratamiento con heparina endovenosa en 4 pacientes, administrada con bomba de infusión continua (BIC), cuya dosis se tituló según controles de TTPK, teniendo como objetivo 1,5-2 veces su valor basal. En 3 casos se inició insulina cristalina endovenosa con BIC, cuya dosis se tituló en forma horaria según la glicemia capilar, teniendo como objetivo un valor entre 120-160 mg/dl. En la paciente 5 se usó sólo insulina, sin administración de heparina, mientras los pacientes 2 y 3 recibieron ambas terapias.

Se controló en forma seriada el nivel de TG-s plasmáticos, suspendiendo el tratamiento con heparina y/o insulina una vez que los triglicéridos alcanzaron un valor plasmático < 500 mg/dl.

RESUMEN DE CASOS CLÍNICOS

Caso 1. Hombre de 32 años, con antecedentes de alcoholismo, tabaquismo y drogadicción (cocaína y benzodiazepinas), ingresó por cuadro clínico de 30 h de evolución, compatible con PA. Dentro de los exámenes de laboratorio destacaba: amilasemia 178 U/l, lipasemia 364 U/l, TG-s 8.690 mg/dL, colesterol total 914 mg/dl, leucocitos 18.100, y pruebas hepáticas y de función renal normales. La ecotomografía abdominal no demostró patología biliar. La TAC abdominal realizada antes de su ingreso, mostró un páncreas aumentado de tamaño con focos de necrosis, cuya extensión no sobrepasó 30% de la glándula (puntaje Balthazar: 4). Se inició tratamiento con heparina endovenosa con BIC 1.100-1.300 U/h por 3 días. Al tercer día se suspendió la heparina, con valores de TG-s 490 mg/dL (Figura 2).

Desde su ingreso evolucionó en regulares condiciones, con compromiso respiratorio, que no requirió ventilación mecánica. TAC abdominal al tercer día confirmó una progresión local de la PA, con múltiples colecciones peripancreáticas y una mayor extensión de la necrosis, comprometiendo >30% pero <50% de la glándula (puntaje Balthazar: 8). Posteriormente, por la sobreinfección de ellas, estas colecciones se drenaron por vía percutánea bajo TAC, y recibió tratamiento antibiótico de amplio espectro (Imipenem, Sulperazona). Finalmente fue dado de alta tras 84 días de hospitalización, en buenas condiciones generales.

Caso 2. Mujer de 41 años, con antecedentes de PA en 1998, que ingresó por un cuadro clínico de 24 h de evolución compatible con PA. Dentro de sus exámenes de laboratorio destacaba amilasemia 383 U/l, lipasemia 851 U/l, TG-s 7.037 mg/dL, colesterol 1.309 mg/dl, leucocitos 16.000, y pruebas hepáticas y de función renal normales. La ecotomografía abdominal comprobó proceso inflamatorio pancreático con probable líquido laminar peripancreático, y la TAC abdominal demostró páncreas aumentado en tamaño, con focos sugerentes de necrosis <30% de la glándula, sin colecciones (puntaje Balthazar: 4). Se inició tratamiento con heparina 500-900 U/h durante 3 días e insulina cristalina en BIC 1-5 U/h por 5 días. La trigliceridemia al tercer día fue 511 mg/dl (Figura 2). Evolucionaba en forma favorable desde el punto de vista clínico, con control tomográfico a los 9 días que mostraba una regresión prácticamente completa del compromiso pancreático. Fue dada de alta, asintomática.

Figura 2. Evolución de triglicéridos plasmáticos.

Caso 3. Mujer de 54 años, con antecedentes de diabetes mellitus tipo 2 diagnosticada en 1997, en tratamiento con glibenclamida, que ingresó por cuadro abdominal de 24 h de evolución. Dentro de los exámenes de laboratorio destacaban amilasemia 144 U/l, lipasemia 537 U/l, TG-s 2.124 mg/dl, colesterol 245 mg/dl, leucocitos 13.500, y pruebas hepáticas y función renal normales. La ecotomografía abdominal mostró proceso inflamatorio pancreático con líquido peripancreático y la TAC abdominal páncreas con focos de necrosis <30%, con colección única peripancreática (puntaje Balthazar: 5). Se inició tratamiento con heparina endovenosa 800 U/h e insulina en BIC 1 U/h por 3 días, alcanzando un valor de TG-s 332 mg/dl el segundo día (Figura 2). Fue dada de alta a los 15 días, asintomática.

Caso 4. Mujer de 27 años, sin antecedentes mórbidos, que ingresó por cuadro abdominal de 36 h de evolución. Dentro de los exámenes de laboratorio destacaba amilasemia 515 U/l, lipasemia 1.494 U/l, TG-s 1.590 mg/dl, colesterol 703 mg/dl, leucocitos 15.000 y pruebas hepáticas y función renal normales. La ecotomografía abdominal mostró proceso inflamatorio pancreático, con una colección peripancreática, y la TAC abdominal un páncreas aumentado en tamaño, sin necrosis detectable, con dos colecciones peripancreáticas (puntaje Balthazar: 4). Se inició tratamiento con heparina endovenosa 800 U/h por dos días, tiempo en que los triglicéridos alcanzaron valores de <500 mg/dl (Figura 2.). Evolucionó en forma favorable, siendo dada de alta a los 18 días con estudio tomográfico que demostró regresión de las colecciones.

Caso 5. Mujer de 39 años, con antecedente de tratamiento anticonceptivo por cinco años, que ingresó por cuadro abdominal y fiebre (37,8°C) de 48 h de evolución. Dentro de los exámenes de laboratorio destacaban amilasemia 1.360 U/l, lipasemia 6.820 U/l, TG-s 7.699 mg/dL, colesterol total 1.020 mg/dl, leucocitos 12.900, pruebas hepáticas normales, excepto fosfatasa alcalina 242 U/l (valor normal <126) y función renal normal. La ecotomografía abdominal mostró la vesícula con pared engrosada y edematosa, con cálculo en el bacinete, compatible con colecistitis aguda litiásica, vía biliar intra y extrahepática fina. El páncreas estaba aumentado de tamaño, con líquido peripancreático. La TAC abdominal comprobó un páncreas aumentado en tamaño, sin evidencia de necrosis, pero con múltiples colecciones peripancreáticas (puntaje Balthazar: 3) y la vesícula con paredes engrosadas y vía biliar intrahepática fina. Se administró insulina en BIC 3-9 U/h por 4 días, tiempo en que los TG-s alcanzaron un valor de 246 mg/dl (Figura 2). Recibió antibióticos por su colecistitis aguda, que evolucionó en forma favorable desde el punto de vista clínico y radiológico. Fue dada de alta a los 16 días realizándose colecistectomía 4 meses después.

DISCUSIÓN

Comparado con los principales factores etiológicos como son la colelitiasis y el alcohol, la HTG posee una frecuencia mucho más baja como etiología de la PA, siendo de 1,3-11%^1,4. El mecanismo por el cual el HTG provoca un cuadro de PA es aún desconocido, aunque se ha planteado que el daño de las células acinares es causado por el efecto tóxico de los ácidos grasos libres y de la lisolecitina sobre la membrana celular. Estos ácidos libres se generarían dentro del páncreas por la acción de la lipasa pancreática sobre los triglicéridos^2,10. Además de producir PA, la HTG puede agravar el curso clínico de la PA experimental, sea edematosa o necrotizante¹⁰. Por los antecedentes anteriores, parece razonable intentar disminuir rápidamente los triglicéridos en todos los casos de PA por HTG. Siendo un cuadro clínico relativamente raro, en la literatura solo se encuentran publicaciones de experiencias clínicas no controladas.

La HTG es la causa única en 4 de nuestros 5 pacientes, ya que en el caso #5, no se puede descartar la patología biliar como cofactor, pero el valor alto de los TG-s (>7.000 mg/dl) apoya su rol etiológico. Todos nuestros pacientes eran adultos, como la gran mayoría de los casos publicados^1,4. Sin embargo, PA por HTG puede ocurrir también en la infancia, dado que el trastorno metabólico de base es congénito². El diagnóstico de laboratorio de PA por HTG es algo más difícil, por la baja sensibilidad diagnóstica de la amilasa. Como en otras publicaciones^1,2,14, la amilasemia en 3/5 pacientes no sobrepasó el doble del valor normal. Se cree que esta baja sensibilidad se debe a la interferencia de los triglicéridos con el método de determinación¹⁷. El valor diagnóstico de lipasemia es generalmente superior para PA¹⁸. Esta diferencia es aún más marcada en el caso de PA por HTG, que a diferencia con la amilasa, parece no influir en la medición de la lipasa.

La PA por HTG, al igual que la PA de otras etiologías, puede presentarse clínicamente desde una forma leve a severa. Entre nuestros pacientes 4 cumplieron con algunos criterios radiológicos de gravedad, ya que presentaron necrosis pancreática de diferente extensión. Sin embargo, la evolución clínica fue muy favorable, ya que ninguno de ellos presentó una falla orgánica extrapancreática en la fase precoz y sólo ocurrió una complicación tardía, la cual fue tratada por vía percutánea, con un drenaje dirigido por TAC. Al comparar los resultados de los dos primeros exámenes radiológicos de este paciente (caso 1), la progresión del daño morfológico detectado sugeriría una progresión rápida de la enfermedad, a pesar del tratamiento iniciado. Sin embargo, las alteraciones radiológicas y la evolución clínica no son paralelas durante la evolución de la enfermedad; el valor pronóstico más adecuado de puntaje de Balthazar se encuentra en el tercer día^16,18, como fue también el caso de nuestro paciente. Este tuvo al ingreso un puntaje de APACHE II 8, lo que no aumentó en los días posteriores, a pesar del deterioro de la imagen. Los otros 4 pacientes evolucionaron sin complicaciones desde el inicio del tratamiento.

En 3 pacientes logramos identificar factores desencadenantes del aumento agudo de TG-s, como son la ingesta de alcohol (caso 1), diabetes mellitus (caso 2), anticonceptivo (caso 4), similares a lo descrito en otros estudios donde la mayoría de los pacientes son diabéticos mal controlados y alcohólicos^1,2. Existen además 15-20% en que se presentan otros factores, como hipotiroidismo, obesidad o fármacos^1,2, no observados en nuestros enfermos. Los valores plasmáticos de TG-s encontrados en nuestros pacientes son muy superiores a los 1.000 mg/dl, en concordancia con los resultados de la literatura^1,2,4.

La persistencia de HTG probablemente deteriora la evolución de la PA, tanto a nivel local como sistémico. Según Forston et al¹, en 70 pacientes "la HTG disminuye rápidamente con el ayuno, insulina y corrección de las alteraciones hidroelectrolíticas". Existen escasos datos sobre la disminución espontánea de los TG-s plasmáticos. Por ejemplo, Ho et al¹¹ señalan en un caso, que los TG-s disminuyeron en dos días sin un tratamiento específico, alcanzando un nivel sin riesgo. Sin embargo, la velocidad con que disminuyen los TG-s varía caso a caso^4,13-15. Es por esto, que diferentes publicaciones señalan como parte del tratamiento de la PA por HTG un manejo adecuado de los TG-s, teniendo como objetivo una disminución de sus valores plasmáticos a niveles menores de 500 mg/dl^1,2,4. Un estudio no randomizado⁴ y un caso clínico publicado¹⁵, han señalado que el uso de insulina y heparina disminuyen en forma rápida los niveles de TG-s y la severidad del cuadro clínico, siendo además un tratamiento bien tolerado y sin complicaciones. En esta experiencia, los TG-s disminuyeron bajo 500 mg/dl en 3 días. La evolución de la PA fue favorable en todos nuestros pacientes, sin observar ninguna complicación del tratamiento, especialmente con la heparina.

La administración de heparina mejoró la microcirculación, disminuyendo las complicaciones pulmonares en PA experimental¹⁹. El número pequeño de casos en humanos no permite sacar conclusiones. Sin embargo, nuestro único paciente que se hospitalizó con un compromiso respiratorio, evolucionó en forma favorable y nunca requirió una ventilación mecánica.

En conclusión, aunque la HTG es una causa relativamente rara de PA, no es excepcional. Su diagnóstico y tratamiento precoz pueden modificar su evolución, probablemente mejorando su morbimortalidad. La manera más rápida para disminuir HTG es la plasmaféresis. La administración de heparina y/o de insulina, representa una alternativa terapéutica de bajo costo y accesible en cualquier hospital. Sin embargo, no existen estudios que permitan determinar la dosis mínima requerida, aunque en publicaciones previas se usan dosis más bajas (10.000 U/ 24 h) que las utilizadas en nuestros pacientes. Al igual que en los trabajos publicados, no observamos complicaciones del tratamiento. La heparina e insulina se pueden usar solas o en forma asociada durante la fase aguda de la PA por HTG.

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